Mercedes-Benz W220 поступався попереднику в габаритах і потужності, але компенсував це своєю насиченістю електронікою. W220 була першою з моделей, на яку Mercedes встановив повітряну (пневматичну) підвіску Airmatic, яка могла прийняти різні варіанти водіння, наприклад: спортивний, комфортний і т.д. шляхом зміни тиску в амортизаторах. Також авто мало радарну систему круїз-контролю Distronic.
На всіх моделях 220-го була комп'ютерна система стабілізації проти заносів, ESP і Brake Assist для аналогічної допомоги при різкому гальмуванні. При оновленні в 2002-му, обидві були включені в нову систему PRE-SAFE яка також натягала ремені, вирівнювала крісла та закривала люк і вікна при неминучій загрозі втрати контролю або зіткнення. Оновлення 2002-го року торкнулися моделі S350, S430 і S500 на які вперше пропонується опція 4Matic давший автомобілю повний привід. Так само через економію палива для великих двигунів на S500 і S600 в 2002-му році дебютувала розроблена Даймлером система активного контролю циліндрів (ACC) при якій всі циліндри працювали тільки при великих обертах двигуна, а при малих обертах половина циліндрів були відключені.
Серед особливої серії лімузин Pullman ...
... і броньовик S-Guard
Салон
W220-й виявився досить комфортним, наприклад дзеркала при яскравому відображенні фар заднього автомобіля автоматично затемнювали щоб не засліпити водія, а зовнішні дзеркала мали підігрів проти конденсації. З'явилися система входу та запалювання без використання ключів, повністю автоматизований клімат-контроль з вугільним фільтром проти диму і пилку, а також вентильовані сидіння. Найбільш суттєвою за новизною функцією стала система COMAND, яка об'єднала функції навігації (GPS-приймач), комунікації (телефон), а також телебачення і аудіо. Опція для COMAND - Linguatronic - розуміє голосові команди водія, зокрема озвучену адресу для навігатора та телефонні номери. Вона встановлювалася додатково на замовлення.