Премьера переднеприводного седана Lexus ES пятого поколения состоялась в 2006 году. Новая версия после долгого господства трехлитровых силовых агрегатов (если не считать дебют первого поколения с 2,5-литровым двигателем и недолго выпускавшейся версии четвертого поколения с 3,3-литровым мотором) впервые получила 3,5-литровый двигатель. Автомобиль по-прежнему построен на платформе Toyota Camry. Однако его премиальный статус подчеркнут акцентом на роскошь премиум-класса, с повышенным вниманием к мельчайшим деталям и богатой отделкой со вставками из дерева, полированного металла и кожи, а также демонстрирует очень высокий уровень ходовых качеств и комфорта. Совершенно новая шестиступенчатая автоматическая коробка передач ES350 оснащена интеллектуальным электронным управлением (ECT-I) и последовательным переключением передач. Как утверждает производитель, данная трансмиссия использует на 20 процентов меньше деталей, чем 5-ступенчатая АКПП предыдущего поколения, а также на 24 процента меньше гидравлики для управления. Все это повысило динамичность и экономичность.
Уже в стандартном оснащении этот автомобиль начального премиум-класса предлагает 17-дюймовые легкосплавные диски, люк в крыше, систему доступа без ключа и запуска с кнопки, электропривод рулевой колонки (с телескопической и вертикальной регулировкой), двухзонный климат-контроль, электропривод передних сидений с множеством регулировок, электропривод боковых зеркал и стекол (для последних — с функцией в одно касание для всех окон). Стандартная аудиосистема предусматривает наличие CD-чейнджера на шесть дисков, а в опциях — аудиосистема объемного звучания Mark Levinson, DVD, спутниковое радио, навигационная система с голосовой активацией. Кроме того, дополнительное оборудование включает подогрев и вентиляцию передних сидений, память положений, солнцезащитную шторку с электроприводом и множество других функций.
Новый двигатель V6 серии 2GR-FE характеризуется повышенной мощностью по сравнению с моторами предыдущей серии. Максимальная отдача — 268-277 л.с. в зависимости от года выпуска и настроек процессора. Пик мощности достигается при 6200 об/мин, максимум крутящего момента (336 Нм) при 4700 об/мин. Двигатель оснащен двойной системой изменения фаз газораспределения Dual VVT-i, изменяющей фазы открытия и закрытия как впускных, так и выпускных клапанов. Стоит отметить, что этот мотор достаточно технологически сложен, но в то же время экономичен и относится к массовой серии: помимо данной модели он использовался на Lexus RX 350, а также на десятках моделей Toyota. Как уже сказано, привод на передние колеса Lexus ES350 осуществляется посредством шестиступенчатой автоматической коробки передач.
Полностью независимая подвеска обеспечивает Lexus ES350 высокие ходовые качества, комфортное и гладкое движение, в то же время обладает достаточной жесткостью, чтобы сохранить необходимую управляемость и маневренность при прохождении поворотов. Уровень шумности заметно снижен — создатели не поскупились на использование звукопоглощающих материалов, да и низкий коэффициент лобового сопротивления (Cd=0,28) помогает свести шумы к минимуму, а также повысить эффективность расхода топлива. Рулевое управление — с гидроусилителем, тормоза дисковые всех колес (передние вентилируемые).
В стандартное оснащение Lexus ES350 входит система курсовой устойчивости (VSC) с системой управления тягой. Кроме этого — антиблокировочная система тормозов (ABS), система электронного распределения тормозного усилия (EBD) и усилитель экстренного торможения (BA). В стандартное оборудование также включены адаптивные биксеноновые фары головного света, парктроник, контроль давления в шинах. Из удерживающих устройств: крепления детского кресла, ремни безопасности с преднатяжителями, полный комплект подушек безопасности (передние, боковые, подушки-шторки, а также коленные подушки). Автомобиль показал высокие результаты в краш-тестах NHTSA и IIHS.
Благодаря многочисленным изменениям Lexus ES350 стал одним из лучших автомобилей своего класса на североамериканском рынке. В 2010 году начались продажи модели и на российском рынке. Покупателям был предложен обновленный седан. Рестайлинговый Lexus ES получил новый бампер, фары, стоп-сигналы, решетку радиатора и хромовые накладки на боковых частях кузова. В зеркала заднего вида интегрированы указатели поворота. Интерьер отличается новыми кнопками на рулевом колесе и передней панели, дополнительными вставками из дерева и т.д